Yhteys virtsasta löydettyjen ftalaattien aineenvaihduntatuotteiden ja rintasyövän tai kohdun leiomyooma-kasvainten riskin välillä.

Association between urinary phthalate metabolites and risk of breast cancer and uterine leiomyoma.
Fu ym. (2017). Reproductive Toxicology.
Siirry julkaisuun.

Katsaustutkimus perustui PRISMA- ja MOOSE-kriteerien mukaiseen englanninkieliseen kirjallisuushakuun sähköisissä tietokannoissa (Pubmed, Embaseand Cochrane library) ulottuen joulukuulle 2016 asti. Artikkelien laatua arvioitiin Newcastle–Ottawa-skaalalla nollasta yhdeksään, niin, että mitä laadukkaampi artikkeli on, sitä suurempi oli sille annettu numero. Mukaan hyväksyttiin 9 tutkimusta, joihin osallistui yhteensä 6579 henkilöä. Niistä neljä käsitteli rintasyöpää ja viisi kohdun leiomyooma-kasvaimia. Leiomyooma-kasvaimet ovat naisten sukuelinten kasvaimista yleisimpiä. Ne ovat kohdun hyvänlaatuisia sileälihaskasvaimia, myoomia. Rintasyövällä ja leiomyoomilla on yhteisiä riskitekijöitä ja leviämisominaisuuksia.

Koska ftaalaatit on luokiteltu antiandrogeenisiksi estrogeenia imitoiviksi hormonihäiriköiksi, niin voidaan olettaa, että niillä on yhteys rintasyöpään, mutta tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia. Ftalaateista DEHP:n on raportoitu aiheuttavan DNA-vaurioita. WHO:n International Agency for Research on Cancer (IARC) (suom. kansainvälinen syöväntutkimuskeskus) nosti DEHP:n vuonna 2011 karsinogeenisyysluokasta 3 (ei ole näyttöä syöpää aiheuttavuudesta) luokkaan 2B (mahdollisesti syöpää aiheuttava). DEHP:sta muodostuu elimistöön sen aineenvaihduntatuotteina monia ns. metaboliitteja, joita ovat mm. MEHP (mono-(2-ethylhexyl)phthalate) eli mono-2-etyyliheksyyliftalaatti, josta edelleen muodostuvat mm. MEHHP (mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate) eli mono-2-etyyli-5-hydroksiheksyyliftalaatti, MEOHP (mono-(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate) eli mono-2-etyyli-5-oxoheksyyliftalaatti, MCMHP (mono-(2-(carboxylmethyl)hexyl)phthalate) eli mono-2- karboksyylimetyyli-heksyyliftalaatti ja MECPP (mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl) phthalate) eli mono-2-etyyli-5-karboksipentyyliftalaatti.

Artikkelissa tutkittiin geenejä, jotka liittyvät sekä DEHP:n metaboliiteille altistumiseen että syöpään, bioinformaattisten analyysien avulla käyttäen avuksi tietokantoja. Lisäksi käsiteltiin tilastotieteen avulla dataa, joka koskee rintasyövän tai leiomyoomien yhteyttä DEHP:n metaboliitteihin.

Todettiin, että mitään merkittävää yhteyttä ei löytynyt virtsasta mitattujen ftalaattien metaboliittien kokonaismäärän ja rintasyövän tai leiomyooma-kasvaimien välillä.

Kuitenkin DEHP:n metaboliittien määrä liitettiin suurentuneeseen rintasyövän ja leiomyooma-kasvaimien ilmaantumisen riskiin. DEHP:n metaboliiteista erityisesti MECPP korreloi suurentuneen rintasyövän riskin kanssa.

Ftalaatit ja lasten astma: Systeeminen katsaus ja ftalaattikohtainen meta-analyysi.

Phthalate esters and childhood asthma: A systematic review and congener-specific meta-analysis.
Li ym. (2017). Environmental pollution.
Siirry julkaisuun.

Kirjallisuushaku tehtiin 20 lokakuuta 2016 asti englanninkielellä seuraavilla tietokannolla: PubMed, EMBASE, and Web of Science. Työ suoritettiin PRISMA- ja MOOSE-standardien mukaisesti ja mukaan otettiin poikkileikkaus-, tapauskontrolli- sekä kohorttitutkimuksia. Tutkimusten laatua arvioitiin Newcastle Ottawa -skaalalla. Myös mukaan otettujen artikkeleiden viiteluettelot tarkastettiin. Mukaan otettiin vain havainnointitutkimuksia, joissa ftalaatille altistuminen voitiin liittää lapsuuden astman riskiin 95 % todennäköisyydellä. Mukaan hyväksyttiin yhdeksän tutkimusta, joiden aineisto käsittelee yhteensä yli 3400 henkilöä.

Aikaisempi meta-analyysi vuodelta 2008 (Jaakkola et al. 2008¹ ) osoitti, että pvc-tuotteilla on yhteys astmaan ja allergiaan, mutta epäselväksi jäi, mitkä ftalaatit tai niiden aineenvaihduntatuotteet astmaa aiheuttivat.

Nyt selvitettiin erikseen, mitkä ftalaatit olivat yhteydessä astmaan. Ftalaatit tai niiden aineenvaihduntatuotteet, joita tutkimus koski, olivat:

• DEHP (bis(2-etyyliheksyyli)ftalaatti),
• MEHP (mono-2-etyyliheksyyliftalaatti)
• MECPP (mono-2-etyyli-5-karboksipentyyliftalaatti)
• MEHHP (mono-2-etyyli-5-hydroksiheksyyliftalaatti)
• DiBP (di-isobutyyliftalaatti)
• MiBP (monoisobutyyli ftalaaatti)
• DnBP (di-n-butyyliftalaatti)
• MnBP (mono-n-butyyliftalaatti)
• BBzP (bentsyylibutyyliftalaatti)
• MBzP (monobentsyyliftalaatti)
• DEP (dietyyliftalaatti)
• MEP (monoetyyliftalaatti)
• DiNP (di-isononyyliftalaatti), ja Monocarboxyoctyl
• MCOP (monokarboksyylioktyyliftalaatti)

Altistumisella BBzP:lle (bentsyylibutyyliftalaatille) havaittiin merkittävä yhteys riskiin sairastua lapsuuden aikaiseen astmaan. Niillä, jotka olivat altistuneet BBzP:lle ennen syntymäänsä, sairastumisriski oli suurempi kuin syntymän jälkeen BBzP:lle altistuneilla.

Myös DEHP:lle (bis(2-etyyliheksyyli)ftalaatille) altistumisella oli yhteys riskiin sairastua astmaan lapsena. Yhteys oli ilmeinen, kun ftalaattialtistus mitattiin pölynäytteistä. Altistusta mitattiin myös virtsanäytteistä. On esitetty, että tiettyjen ftalaattien rakenneosat saattavat aiheuttaa sen, että kyseiset molekyylit voimistavat immuunijärjestelmän toimintaa, mutta lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan lopullisesti selittää riskeihin johtava mekanismi.

Viitteet:
1.
Jaakkola, J.J., Knight, T.L., 2008. The role of exposure to phthalates from polyvinyl
chloride products in the development of asthma and allergies: a systematic
review and meta-analysis. Environmental Health Perspectives.

Systemaattinen katsaus ftalaatttien roolista riskissä sairastua autismiin

The role of phthalate esters in autism development: A systematic review.
Jeddi ym. (2016). Environmental Research.
Siirry tutkimukseen.

Kirjallisuushaku tehtiin joulukuuhun 2015 asti artikkeleista, jotka käsittelivät autismin kirjon eli ASDs (Autism spectrum disorders) yhteyttä ftalaateille altistumiseen seuraavista tietokannoista: Pub Med (www.ncbi.nlm.nih.gov), ISI Web of Science (www.isi knowledge.com), Scopus (www.scopus.com), PsycInfo (www.ebsco host.com/academic/psycinfo) ja Google Scholar. Myös WHO:n, FDA:n (USA:n elintarvike- ja lääkevirasto) ja Health Canada:n (Kanadan terveysministeriön) julkaisut otettiin huomioon. Hakuvaiheessa ei asettu mitään rajoituksia tutkimuksen tyypille tai sen julkaisukielelle. Karsinta tehtiin STROBE- ja PRISMA-kriteerein.

Lopulliseen työhön hyväksyttiin mukaan viisi tutkimusta, joissa tutkittiin 644 ihmistä. Koska artikkelit ovat kovin erilaisia, esim. altistumistapaa mitattiin eri keinoin, niitä ei voinut yhdistää suoraan meta-analyysiksi, vaan katsauksessa käytettiin narratiivisia metodeja ja tutkimusten laadun arviointia.

Tarkastelun mukaan löytyy näyttöä yhteydestä ftalaattialtistuksen ja ASD:n riskin välillä. Varsinkin autismin kirjoon sairastumisen ja MEHP:n (eli mono-2-etyyliheksyyliftalaatin) tai DEHP:n välillä löytyi yhteys.

Tutkimuksia on kuitenkin tehty vähän. Asiasta tarvitaankin lisätutkimusta, jossa olisi erityisesti hyvä kiinnittää huomiota ftalaattialtistuksen määritykseen ja altistuksen ajankohtaan. On arveltu, että aivojen kehityksen kannalta kriittisin vaihe olisi ajanjakso toisen raskauskuukauden ja syntymän välisenä aikana, jolloin altistus olisi riskialtteinta. Joidenkin tutkimusten mukaan myös varhaislapsuudessa altistuminen on hyvin riskialtista. Tämän ns. kriittisen altistumisikkunan sijainnista tarvitaan lisätutkimusta.

Tutkimus on laadukas, mutta otanta melko pieni ja tulokset osin ristiriitaisia.

Lisätietoa:

Neurodevelopmental Disorders and Environmental Toxicants: Epigenetics as an Underlying Mechanism.
Tran & Miyake (2017). International Journal of Genomics.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28567415

Katsaus ja meta-analyysi ftalaattien yhteydestä lasten ennenaikaiseen puberteetin alkamiseen.

Association of PAEs with Precocious Puberty in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Wen ym. (2015). International Journal of Environmental Research and Public Health.
Siirry tutkimukseen.

Ennenaikainen puberteetin alkaminen koskee tällä hetkellä yhtä 5000:sta lapsesta. Se on 10 kertaa yleisempää tytöillä kuin pojilla. Tässä tutkimuksessa tehtiin ihmisillä ennenaikaista puberteetin ilmenemistä ja ftalaateille altistumista käsitelleistä tapauskontrollitutkimuksista kirjallisuushaku, joka kattoi tietokannat: PubMedin (1978 – maaliskuu 2015), OVID (1946 – maaliskuu 2015), Web of Science (1970 – maaliskuu 2015), EBSCO (1976 – maaliskuu 2015), CNKI (1979 – maaliskuu 2015), WANFANG DATA (1987 – maaliskuu 2015), CBM (1978 – maaliskuu 2015) ja CQVIP (1989 – maaliskuu 2015). Altistumista mitattiin virtsa- ja verikokeista.

Yhteensä 14 tutkimusta, joihin osallistui 2223 potilasta, otettiin lopulta mukaan. Tutkimusten taso arvioitiin Newcastle-Ottawa-skaalalla. Kaikki tutkitut olivat tyttöjä ja tutkimukset olivat monien tekijöiden suhteen heterogeenisiä, mm. tyttöjen painoja ei ollut kaikissa tutkimuksissa, myös tiedot ftalaattialtistusten kestosta olivat vaihtelevia.

Monet ftalaatit luokitellaan hormonitoimintaa häiritseviksi yhdisteiksi, jotka voivat aiheuttaa endokriinisia sairauksia. Endokriiniset sairaudet johtuvat hormonien poikkeavasta erityksestä tai niiden puutteellisesta tai tavanomaisesta poikkeavasta vasteesta. Eläintutkimukset ovat vahvistaneet, että ftalaatit ja niiden aineenvaihduntatuotteet toimivat antiandrogeeneina eli mieshormonien vastavaikuttajina ja lisäksi DBP:llä on myös vahvat estrogeeniset ominaisuudet. Rotilla ftalaatit aiheuttavat ennenaikaisen puperteetin ilmaantumista. Väestötutkimukset ovat osoittaneet, että suurin osa lapsista altistuu ftalaateille.

Tämän artikkelin statistisen meta-analyysin tulokset osoittivat, että ennenaikainen puberteetin alkaminen liittyi altistumiseen DEHP:lle, di(2-etyyliheksyyli)ftalaatille). Lisäksi havaittiin, että ennenaikaisen puberteetin alkamisesta kärsivien tyttöjen DEHP- ja DnBP- (eli di-n-butyyliftalaatti) pitoisuudet olivat huomattavasti korkeammat kuin seuraavien ftalaattien pitoisuudet: MEHP (mono-2-etyyliheksyyliftalaatti), MBP (monobutyyliftalaatti), MEOHP (mono-2-etyyli-5-oxoheksyyliftalaatti), MECPP (mono-2-etyyli-5-karboksipentyyliftalaatti), MMP (monometyyliftalaatti), MBzP (monobentsyyliftalaatti) tai MEP (monoetyyliftalaatti).

Yhteenvetona voidaan todeta, että DEHP:lle ja DBP:lle altistuminen saattaa liittyä kasvaneeseen ennenaikaisen puperteetin alkamisen riskiin tytöillä. Koska viitteet tästä ovat vahvoja, tulevaisuudessa tulisi suorittaa hyvin suunniteltuja kohorttitutkimuksia, joissa on suuri näytekoko ja laajasti eri ftalaatteja ja niiden aineenvaihduntatuotteita.

Tutkimukseen on otettu mukaan laajasti artikkeleita, mutta poikia koskevia tutkimuksia ei ollut löydetty.

Meta-analyysi: ihmisestä mitattujen ftalaattien tai niiden metaboliittien pitoisuuksien vaikutus siemennesteen laatuun

Human urinary/seminal phthalates or their metabolite levels and semen quality: A meta-analysis.
Cai ym. (2015) Environmental Research
Siirry julkaisuun.

Meta-analyysi vahvistaa näyttöä siitä, että jotkut ftalaatit ja niiden aineenvaihduntatuotteet voivat vaikuttaa siemennesteen laatuun.

Meta-analyysiin kelpuutettiin 390 artikkelista 14 tutkimusta (N 42 – 881). Useimmissa ftalaattitasojen määritys perustui virtsakokeisiin. Meta-analyysin tulokset perustuvat tilastollisiin analyyseihin. Niissä todettiin yhteys tietyille ftalaateille altistumista osoittaville biomarkkereille ja muutoksille siemennesteessä: siittiöiden pitoisuuden alenemisen (MBP (monobutyyliftalaatti) ja MBzP (eli monobentsyyliftalaatti), negatiiviset muutokset siittiöiden liikkuvuudessa (MBP ja MEHP (eli mono-2-etyyliheksyyliftalaatti)) ja lisääntynyt sperman DNA-vaurioiden määrä (MEP (eli monoetyyliftalaatti) ja MBzP).

Meta-analyysin heikkouksia olivat pieni tutkimusten määrä sekä eri ftalaattien tai ftalaattien ja muiden kemikaalien yhteisvaikutusten huomiotta jättäminen. Meta-analyysin vahvuuksia olivat, että mukana otettu tutkimukset olivat vertaisarvioituja ja laadukkaita, niissä tarkasteltiin monia eri siemennesteen ominaisuuksia ja ftalaattien mittaukset tehtiin standardimenetelmillä. Useimmat tutkimukset huomioivat sekä primääriset että sedundaarit ftalaattien aineenvaihduntatuotteet.

Katsausartikkeli raskauden aikaisesta altistumisesta kemikaaleille ja sen vaikutus varhaiseen kehittymiseen.

Cumulative Chemical Exposures During Pregnancy and Early Development.
Mitro ym (2015), Current Environmental Health Reports.
Siirry julkaisuun

Suppeahko katsausartikkeli, johon on koottu vuosina 2000 – 2005 julkaistuja eurooppalaisia ja pohjoisamerikkalaisia tutkimuksia ftalaattien lisäksi viiden muun huolta aiheuttavan kemikaaliluokan (chemicals of concern) vaikutuksia raskaana oleville naisille, sikiölle ja syntyvälle vauvalle. Käsitellyt kemikaaliluokat ovat: ftalaatit, fenolit, perfluoratut yhdisteet (PFC), palonestoaineet, polyklooratut bifenyylit (PCB) ja torjunta-aineina käytetyt organokloori-yhdisteet (OC).

Nuorempi ikä, puhdistusaineiden ja henkilökohtaisten hoitotuotteiden suurempi käyttö ja rasvainen ruokavalio liittyvät korkeampiin ftalaattipitoisuuksiin raskaana olevilla naisilla. Ftalaattien puoliintumisajat ovat 12-24 tuntia, joten mitatut tasot heijastavat viimeaikaisia altistuksia. Altistuminen ftalaateille elämän varhaisessa vaiheessa on yhdistetty allergisiin sairauksiin, hermoston kehityshäiriöihin, hormonaalisiin häiriöihin ja ennenaikaiseen syntymään.

Useimpia ftalaattien metaboliitteja havaitaan 90 – 100 prosentissa äitien virtsanäytteistä raskauden aikana ja välittömästi synnytyksen jälkeen. Ftalaattien metaboliiteista on havaittu 18 erilaista vastasyntyneen vauvan virtsanäytteestä. Ftalaattien aineenvaihduntatuotteita on mitattu myös äidinmaidosta, napanuoran verestä, lapsivedestä ja lapsenpihkasta. Ftalaatit ja niiden aineenvaihduntatuotteet läpäisevät istukan, mutta ne eivät kumuloidu sikiöön, vaan sikiöstä mitatut määrät ovat yleensä samat tai alemmat kuin äidistä mitatut.

Jatkossa tulisi vähentää raskaana olevien altistumista varsinkin kumulatiivisesti edellä mainituille kemikaaleille. Erityisesti alistumiset eri kemikaaliryhmillä yhtäaikaisesti voivat lisätä terveysriskejä. Koska kemikaalialtistukset tulevat eri lähteistä ja kemikaaleja käytetään suuria määriä, eivät pienet muutokset käyttäytymisessä riitä poistamaan niitä, vaan asiassa tarvittaisiin yhteiskunnallisia päätöksiä.

Lisätietoa:

Reproductive and developmental toxicity of phthalates.
Lyche ym. 2009. Journal of Toxicology and Environmental Health
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20183522

The Hokkaido Birth Cohort Study on Environment and Children’s Health: cohort profile-updated 2017.
Kishi ym (2017) Environmental Health and Preventive Medicine.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29165157

Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi: Hormonihäirikkökemikaalit, riski sairastua tyypin kaksi diabetekseen tai diabetekseen liitettyihin sokeriaineenvaihdunnan ominaispiirteisiin.

Endocrine-disrupting chemicals, risk of type 2 diabetes, and diabetes-related metabolic traits: A systematic review and meta-analysis.
Song ym (2016). Journal of Diabetes.
Siirry julkaisuun.

Tutkimusta varten tehtiin MEDLINE:sta kirjallisuushaku ennen 8. maaliskuuta 2014 julkaistuista poikkileikkaustutkimuksista ja prospektiivisia seurantatutkimuksista, jotka käsittelivät hormonitoimintaa häiritsevien kemikaalien eli EDC-yhdisteiden ja kakkostyypin diabeteksen (T2D) sekä siihen usein johtavien sokeriaineenvaihdunnan erityispiirteiden yhteyttä. Mukaan otetut hormonihäirikkökemikaalit eli EDC-yhdisteet olivat: dioksiini, polyklooratut bifenyylit eli PCB-yhdisteet, klooria sisältävät torjunta-aineet, bisfenoli-A ja ftalaatit.

Analyysiin otettiin mukaa 41 monimuotoisista populaatioista tehtyjä poikkileikkaustutkimusta ja kahdeksan prospektiivistä seurantatutkimusta.

Ftalaattitutkimuksissa oli mukana 8326 henkilöä. Ftalaattitutkimuksista viisi oli poikkileikkaustutkimuksia ja kaksi seurantatutkimuksia. Neljässä tutkittiin riskiä sairastua kakkostyypin diabetekseen ja kahdessa riskiä saada diabetekseen liittyviä ja sitä usein edeltäviä sokeriaineenvaihdunnan ominaispiirteitä kuten kohonnut paastosokeri tai kaksi tuntia syönnin jälkeen mitattuun kohonnut verensokeriarvo, epänormaali paastoinsuliinin arvo ja insuliiniresistenssi (insuliinin huonontunut teho).

Dioksiinien, PCB-yhdisteiden ja klooria sisältäneiden torjunta-aineiden pitoisuudet veren seerumissa liittyivät merkittävästi riskiin sairastua kakkostyypin diabetekseen. Bisfenoli-A:n ja ftalaattien pitoisuudet virtsassa liittyivät myös T2D:n puhkeamisen riskiin. Kokein riski sairastua T2D:hen liittyi kehon korkeimpiin MEP- (monoetyyliftalaatti) ja MiBP- (monoisobutyyliftalaatti) pitoisuuksiin.

Korkeisiin EDC-pitoisuuksiin liittyi merkkejä heikentyneestä paastosokerista ja insuliiniresistenssistä. Osan EDC-yhdisteistä huomattiin vaikuttavan voimakkammin ja haitallisemmin naisiin kuin miehiin.

Koska yleensä altistutaan useille EDC-aineille yhtä aikaa, on vaikea tutkia vain yhden EDC:n vaikutuksia. Lisäksi monet tämän tutkimuksen ulkopuolelle jääneet yleiset kemikaalit kuten parabeenit ja triklosaani, joita käytetään kosmetiikassa ja hygieeniatuotteissa, ovat myös hormonihäiriköitä.

Johtopäätöksenä todettiin, että EDC-yhdisteet voivat vaikuttaa riskiin sairastua kakkostyypin diabetekseen. Olisi tärkeää tehdä suurilla otoksilla seurantatutkimuksia, joissa tutkittaisiin erityisesti ei-pysyvien EDC-yhdisteiden, kuten ftalaattien, ja diabetekseen sairastumisen riskin yhteyttä. Myös sitä tulisi tutkia, onko riski riippuvainen altistujan sukupuolesta.

Hormonihäirikkökemikaalien vaikutuksia kilpirauhaseen

Thyroid effects of endocrine disrupting chemicals.
Boas ym (2012). Molecular and Cellular Endocrinology.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21939731

Katsausartikkelissa käydään läpi tutkimuksia koskien lukuisia erityyppisiä mahdollisia hormonihäirikkökemikaaleja ja niiden vaikutuksia kilpirauhasen toimintaan. Tässä käsitellään vain ftalaatteja koskevaa osuutta.

Yhteenvetona, voidaan todeta, että kokeelliset tutkimukset viittaavat ftalaattien olevan todennäköisesti kilpirauhasen toimintaa häiritseviä, vaikka vielä asiasta ei voida tehdä täysin varmaa johtopäätöstä.

Toistaiseksi on tehty vain muutama ftalaattien vaikutuksesta ihmisen kilpirauhasen toimintaan. Niissä ftalaatteille altistuminen on mitattu virtsasta. 76:lla raskaana olleella naisella todettiin merkittävä negatiivinen yhteys DBP:n metaboliitin sekä tyroksiinin vapaan ja kokonaispitoisuuden (T4-V ja T4) välillä. Eli suuremman DBP- metaboliitin pitoisuuden omanneiden naisten kilpirauhashormonin pitoisuudet ovat pienimmät. Samoin aikuisilla miehillä on raportoitu negatiivinen korrelaatio DEHP-altistumisen ja seerumin vapaan tyroksiinipitoisuuden (T4-V) ja triojodityroniinin kokonaispitoisuuden (T3) välillä. Kohorttitutkimuksessa havaittiin, että lasten seerumin T3-arvo ja pituus korreloi negatiivisesti heidän ftalaattialtistuksensa kanssa.

Eläinkokeita on tehty myös vain muutama. Rotilla DBT pienensi T3- ja T4-arvoa annosriippuvaisesti. Useat tutkimukset ovat osoittaneet kilpirauhasessa morfologisia muutoksia ftalaattialtistumisen jälkeen. Kokeellisten tutkimusten mukaan eri ftalaattien vaikutusmekanismit ovat erilaisia. Jotkut ftalaatit kuten DIDP, butyylibentsyyliftalaatti (BBP) ja DnOP häiritsevät natriumjodidin symportterin toimintaa, kun taas esim. DBP ja BBP estävät T3-hormonin pääsyä sisään soluihin.

Lisää aiheesta:

Gestational di-n-butyl phthalate exposure induced developmental and teratogenic anomalies in rats: a multigenerational assessment.
Altistuminen ruuansulatuselimistön kautta di-n-butyyliftalaatille aiheutti kehityshäiriöitä ja epämuodostumia rotilla: useita sukupolvia käsittävä arviointi.
Mahaboob Basha P, Radha MJ. (2017) Environ Sci Pollut Res Int.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mahaboob+Basha+%26+Radha+2016

Tässä artikkelissa havaittiin rottien altistumisen DBP:lle pienentävän niille syntyneiden jälkeläisten kilpirauhashormonien pitoisuuksia useammassa sukupolvessa.
Muutoksilla tyroksiini- ja testosteronitasoissa on vaikutusta normaaliin mm. aistien kehitykseen.

Katsausartikkeli: Ympäristön ”obesogeenien” eli liikalihavuutta-aiheuttavien kemikaalien vaikutukset endokriiniseen järjestelmään.

Endocrine Aspects of Environmental “Obesogen” Pollutants. Review.
Nappi ym (2016). International Journal of Environmental Research and Public Health.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10.3390%2Fijerph13080765

Artikkeli on minikatsaus liikalihavuutta aiheuttavien hormonihäirikkökemikaalien (ns. obesogeenien) ja nykyisen lihavuuspanepidemian välisestä todennäköisestä yhteydestä ja mekanismeista. Hormonihäirikkökemikaaleja eli EDC-kemikaaleja on käytössä noin 800, ja ftalaatit kuuluvat niihin.

Artikkeli toteaa, että kasvava näyttö viittaa syy-yhteyteen endokriinisia häiriöitä aiheuttavien kemikaalien ja globaalin lihavuusepidemian välillä. Tutkijat ovatkin alkaneet kutsua EDC-kemikaaleja sisältävää ympäristöä ”obesogeeniseksi ympäristöksi” (*eli liikalihavuutta aiheuttavaksi ympäristöksi) ja vastaavasti EDC-kemikaaleja obesogeeneiksi eli liikalihavuutta aiheuttaviksi kemikaaleiksi. Ihmiset altistuvat obesogeeneille (esim. ftalaateille) niistä saastuneiden elintarvikkeiden (varsinkin lihan, kalan ja maitotuotteiden), juomaveden ja hengitysilman kautta. Näiden lisäksi teollisuusmaissa myös maaperä on saastunut EDC-yhdisteistä. Lisäksi EDC-kemikaaleille, varsinkin ftalaateille, altistutaan ihon kautta kosketettaessa niitä sisältäviä muovituotteita tai kemiallisia tuotteita, esim. saippuoita, rasvoja tai kosmetiikkaa.

Liikalihavuus aiheuttaa kroonisia, joskaan ei tarttuvia tauteja, kuten esim. kakkostyypin diabetesta, sydän- ja verisuonitauteja ja hormoniherkkiä syöpiä. Rasvakudos toimii eräänlaisena endokriinisena elimenä vuorovaikuttaen muiden endokriinisten elimien eli umpirauhasten kanssa, ja siihen kerääntyneet obesogeenit häiritsevät sen normaalia toimintaa.

Haitallisinta on obesogeeneille altistuminen varhaislapsuudessa, varsinkin ennen syntymää tai pian syntymän jälkeen. Puhutaan ns. kriittisestä ikkunasta, joka vaatii vielä lisää tutkimusta, mutta vaikuttaa siltä, että eri elimillä haitallisin hetki altistua on erilainen. Lisäksi obesogeenien haitallisuuteen vaikuttaa mm. kokonaisruokavalion terveellisyys, alistuksen kesto eli esim. mahdollinen eliniän jatkuva altistus, mihin elimeen altistus erityisesti keskittyy, kehoon päätyvien eri kemikaalien määrä ja koostumus sekä niiden yhteisvaikutukset.

Obesogeenien toimintamekanismit ovat moninaisia. Niiden vaikutuksia tulee tarkastella osana kaikkia lihavuuteen vaikuttavia tekijöitä, joihin kuuluvat mm. yksilön geenit ja epigeneettiset muutokset sekä ympäristötekijät kuten vanhempien ruokavalio ja mahdollinen kemikaaleille altistuminen, yksilön elämäntapa, ravitsemustottumukset, suolistomikrobit jne. Kuitenkin on viitteitä, että altistuminen ilman välityksellä obesogeeneille voi edistää lihomista myös silloin, kun henkilön ruokavalio ja liikuntatottumukset ovat terveelliset.

Hormonihäiriköt voivat häiritä hormonitoimintaa useilla tavoilla, esim.
vaikuttamalla hormonien valmistukseen elimistössä, niiden vapautumiseen tai kuljetukseen elimistössä, aineenvaihduntaan ja erittymiseen. EDC-kemikaalit voivat vahvistaa tai vaientaa hormonien vaikutuksia ja vaikuttaa monilla tavoin geenien toimintaan. Lisäksi altistuminen eri määrille EDC-kemikaaleja tuottaa erilaisia fenotyyppejä eli yksilön ilmiasuja, eivätkä annos-vastekäyrät ole monotonisia (jatkuvasti samaan suuntaan vaikuttavia, esim. kasvavia).

Ftalaattien on todettu hiirikokeissa lisäävän adipogeneesiä eli rasvasolujen erilaistumista esiasteistaan ja insuliiniresistenssiä aktivoimalla PPAR-reseptoreja. Yhdysvaltain The National Center for Health Statistics:n (NCHS, kansallinen terveystilastojen keskus) vuosina 1999–2002 keräämistä kansalaisten terveyttä ja ravintoa karkoittaneista NHANES-aineistoista (National Health and Nutrition Examination Survey) todettiin positiivinen yhteys vyötärölihavuuden ja tutkittavien virtsasta mitattujen ftalaattien aineenvaihduntatuotteiden määrän välillä sekä aikuisilla naisilla että miehillä. NHANES-aineistoista vuosilta 2007-2010 havaittiin, että ftalaattipitoisuus liittyi edellistä tutkimusta voimakkaammin lihavuuteen kummallakin sukupuolella, lapsilla ja aikuisilla.

Ftalaattien anti-androgeeniset vaikutukset saattavat olla yksi mekanismi, joka yhdistää ne liikalihavuuteen. Testosteroni on keskeinen hormoni, kun tutkitaan
aineenvaihduntasairauksia ja liikalihavuutta. Tunnetusti vähäinen androgeeninen aktiivisuus aiheuttaa ylipainoisuutta. Anti-androgeenisiä vaikutukset voivat johtua esim. siitä, että ftalaatit estävät kivesten välisoluja (Leydigin soluja) tuottamasta miespuolisia hormoneita jossakin sikiönkehityksen vaiheessa tai ftalaatit epäsuorasti vaikuttavat androgeenireseptorien aktiivisuuteen (esim. vaikuttamalla PPAR-ɣ reseptoreihin sukurauhasissa).

Artikkelissa todetaan, että EDC-kemikaalien käytön tiukempi valvonta voisi parantaa väestön terveyttä ja tuoda merkittäviä taloudellisia säästöjä. Tarvitaan lisätutkimuksia ftalaattien ja lihavuuden yhteydestä, esim. interventiotutkimuksia erityisesti kontrolloiduissa populaatioissa, joissa mukaan otettaisiin ruokavaliota koskevat tiedot. Tärkeitä tutkittavia tekijöitä ovat myös kriittiset ikkunat liittyen eri kohdekudosten herkkyyteen ftalaattialtistukselle, annosvastekäyrät ja mahdolliset EDC-seosten samaan suuntaan vaikuttavat yhteisvaikutukset sekä epäterveellisten ruokailutottumuksien vaikutuksen merkitys kokonaisuudessa.

* Suomessa usein ”obesogeeniseksi ympäristöksi” kutsutaan lihavuutta edistävää fyysistä ympäristöä, esim. ympäristöä, jossa on televisio ja joka houkuttaa liikkumattomuuteen ja naposteluun.

Lisätietoa ftalaattien ja lihavuuden yhteydestä:

Special Series: Developmental Exposures to Stressors and Prenatal Programming: PPTOX IV: The Role of Epigenetics in the Latent Effects of Early Life Exposure to Obesogenic Endocrine Disrupting Chemicals
Stel & Legler (2015) Endocrinology
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4588824

Systemaattinen katsaus: Ftalaateille altistuminen ja lapsen neurologinen kehitys

Phthalate exposure and childrens neurodevelopment: A systematic review.
Ejaredar ym. (2015). Environmental Research.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26101203

Havaintotutkimukset viittaavat siihen, että altistuminen ftalaateille ennen syntymää vaikuttaa lasten neurologiseen kehitykseen.

Tämä artikkeli sisältää systemaattisen kirjallisuuskatsauksen virtsasta määritettyjen ftalaattipitoisuuksien ja lasten neurologisen kehityksen välisestä yhteydestä. Seuraavista tietokannoista MEDLINE, PubMed, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, Global Health, CAB abstracts, ja ERIC tehtiin haut vuodesta 1910 21.2.2014 asti. Lisäksi käytiin läpi tietokannoista löydettyjen artikkelien viitteet ja seuraavien tahojen järjestämien konferenssien tiivistelmät: American Psychiatric Association, American Academy of Neurology ja Pediatric Academic Societies. Mukaan otettiin alkuperäiset tutkimukset, joissa tarkasteltiin äitiys- tai lapsuusaikana virtsasta mitattujen ftalaattien metaboliittien määrän yhteyksiä sekä kognitiivisiin että käyttäytymiseen liittyviin tuloksiin (esim. älykkyysosamäärää mittaaviin ÄO-pisteisiin tai käytöstestin BASC-2-pisteisiin (Behavior Assessment System for Children, Second Edition) tai vastaaviin) 0-12-vuotiailla lapsilla. MOOSE- ja PRISMA-standardien mukaisesti lopulliseen tarkasteluun päätyi 11 artikkelia. Artikkeleista ei voitu tehdä meta-analyysia niiden heterogeenisyyden vuoksi, mm. ne käsittelivät eri ftalaatteja, ftalattipitoisuudet oli mitattu äideistä eri raskausviikoilla, lapsille suoritetut testit vaihtelivat ja lapset oli testattu eri-ikäisinä eri artikkeleissa.

Lopputuloksena oli, että systemaattinen kirjallisuuden tarkastelu tukee väitettä, että syntymää edeltävä altistuminen sekä suuren että alhaisen molekyylipainon omaaville ftalaateille on yhteydessä heikentyneeseen kognitiiviseen ja käyttäytymisen kehitykseen, mikä ilmenee esim. ÄO:n laskuna, hyperaktiivisuutena, huonona kommunikaatiokykynä tai masennuksena. Tarvitaan lisätutkimuksia siitä, mitkä ftalaattien aineenvaihduntatuotteista heikentävät lasten neurologista kehitystä, jotta voidaan tehdä terveyspoliittisia ratkaisuja.

Lisätietoa mm.:

Persistent Associations between Maternal Prenatal Exposure to Phthalates on Child IQ at Age 7 Years.
Factor-Litvak ym. (2014) PLoS One.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25493564