Teorioita ja tutkimusta monikemikaaliherkkyyden synnystä.

Johdanto

Käsittelemme tässä osiossa herkistymismekanismeja ja yliherkkyyttä. Esimerkiksi herkistymisestä olemme valinneet ns. monikemikaaliherkkyyden, MCS:n (Multiple Chemical Sensitivity).

Osalla sisäilmaongelmille altistuneista ja niistä sairastuneista vaikuttaa puhkeavan ns. jälkitautina kemikaaliherkkyys. Sairauden määritelmästä, mekanismeista ja sen laukaisevista tekijöistä ei ole kattavaa konsensusta, ja aiheeseen liittyy paljon tietoaukkoja. Yleisesti ottaen voidaan sanoa, että kyse on tilasta, jossa keskimääräistä alhaisemmat määrät kemikaaleja aiheuttavat monimuotoisia oireita.

Esimerkiksi Ennari (2015) on määritellyt MCS:n näin:

Monikemikaaliyliherkkyys on ei-allergiavälitteistä reagoimista jo pienille määrille eri kemikaaleja, joita ovat esim. kosteusvaurioiden yhteydessä syntyvät kemikaalit (esim. hometoksiinit), materiaalipäästöt ja henkilökohtaisessa käytössä olevat kemikaalit (esim. hajusteet).

Kemikaaliherkkyyden ehkä yleisimmin käytetyt kriteerit on esittänyt Cullen v. 1987 (Cullen 1987).

Kemikaaliherkkien yleisimpiä oireita ovat hengitystieoireet (esim. hengenahdistus), voimakkaat neurologiset oireet (esim. migreeni), toimintakykyä häiritsevät kognitiiviset oireet (kuten keskittymis- ja muistivaikeudet) sekä monet yleisoireet, mm. syvä väsymys tai pahoinvointi (Gibson & Vogel 2009; Caress & Steinemann 2003). Voimakkaimmin sairastuneilla oireet ovat invalidisoivia (Gibson & Lindberg 2007).

Vedenjakajalla

Arkiympäristössämme on tänä päivänä paljon tekijöitä, jotka aiheuttavat sekä terveyshaittaa että huonovointisuutta hyvin monille ihmisille. Mitään tarkkaa vedenjakajaa sille, missä ”tavanomainen” oireilu elinympäristön ”tavanomaisille” altisteille lakkaa ja muuttuu yliherkkyydeksi, ei ole olemassa. Arkiympäristön kemikalisoituessa kemikaaleille oireilukin on yleistynyt.

Myös kemikaaliherkkyyden yleisyyttä selvittävissä tutkimuksissa on huomattavia eroja oireyhtymän yleisyydessä riippuen siitä, katsotaanko kemikaaliherkkyydeksi lievien oireiden saaminen esimerkiksi hajusteista (hyvin yleistä) vai invalidisoivien oireiden välitön saaminen hyvin monenlaisista arjen altistuksista (harvinaisempaa). Voit lukea MCS:n yleisyyttä kuvaavista tutkimuksista lisää osiossa: tautitaakka.

Lisäksi epäselvää sekä kansainvälisessä keskustelussa että suomalaisessa sisäilmaoireilua ja herkkyyttä koskevassa keskustelussa on, milloin ylipäänsä on kyse ns. herkkyydestä ja milloin sairaudesta tai oireyhtymästä, jonka hoitotasapainoon ympäristötekijät vaikuttavat (esim. allerginen alveoliitti, ME/CFS). Tässä osiossa tarkoituksena on käsitellä nimenomaan voimistunutta oireherkkyyttä, ns. yliherkkyyttä.

Toivomme aihepiirin termistöstä käynnistyvän rakentavan ja kauaskantoisen keskustelun, jonka avulla keskustelu, tutkimus ja potilaiden hoito voi jatkossa jäsentyä nykyistä tarkemmin.

Kohti tarkempaa ymmärrystä

Monikemikaaliherkkyyden mekanismeista käytävä tieteellinen keskustelu perustuu pitkälti erilaisiin teorioihin, jotka nojaavat ymmärrykseen ihmiselimistön toiminnasta ja biokemiasta sekä solu- ja eläintutkimuksiin.

Kliinistä tutkimusta on vielä rajallisesti. Näistä merkittävimmissä on tehty löydöksiä, jotka tukevat aiheesta esitettyjä teorioita ja solu- ja elintutkimuksissa tehtyjä havaintoja. Esimerkiksi monikemikaaliherkkys-diagnoosin omaavien potilaiden verestä on mitattu, että heillä kemikaalien poistosta vastaavien entsyymien aktiivisuudet poikkeavat verrokkien aktiivisuuksista (de Luca ym. 2010). Lisäksi MCS-potilaiden verikokeista on selvinnyt, että heillä tulehdusvälittäjäaineiden pitoisuudet ovat koholla ja elimistössä käynnissä voimakas hapetustila (de Luca ym. 2010; Dantoft ym. 2014).

Tällä sivulla käsittelemme kemikaaliherkkyyden syntymekanismeja ja sisäilman homeiden ja erilaisten kemikaalien yhteyttä tämän kaltaisen herkkyyssairauden puhkeamiseen. Julkaisemme jatkossa lisää koosteita jo puhjenneen sairauden tautimekanismeista ja niihin liittyvästä tutkimuksesta.

1. MCS:n puhkeaminen ja altistuminen kemikaaleille tai kosteusvaurioituneen tilan sisäilmalle

Muutamat tutkijat ovat esittäneet, että MCS:n puhkeaminen liittyy kosteusvaurio- ja/tai kemikaalialtistumiseen (esim. Genuis 2010; Pall 2009).

Ns. SBS-oireiden eli sairas rakennus -oireyhtymän osalta löytyy useita tutkimuksia, joissa akuuttien oireiden ja erityyppisten altistumisten välillä on havaittu korrelaatiota. Löydät näistä esimerkkejä osiosta Tutkimuksia sisäilmaoireiden ja erilaisille epäpuhtauksille altistumisen yhteydestä.

Sisäilmaongelmien lisäksi kemikaaleille on esitetty voitavan herkistyä altistumalla muulla tavoin orgaanisille tai epäorgaanisille kemikaaleille, kuten työssä orgaanisille liuottimille, hammashoitajana elohopealle tai altistumalla muulla tavoin esim. vetysulfidille, häälle tai torjunta-aineille (kuten pyretroidit, organofosfaatit ja karbamaatit). Näitä teorioita ja niiden biokemiallista pohjaa on avannut kattavasti Martin Pall (esim. julkaisussa Pall 2009).

Pall on esittänyt, että MCS voi puhjeta joko pitkäaikaisella altistumisella pienille kemikaaliannoksille tai altistumisella kertaluontoisesti  suurelle kemikaalimäärälle esim. kemikaalionnettomuudessa (Pall 2009).

MCS-tapauksia on esiintynyt monella eri tavalla sairaissa rakennuksissa, esim. hyönteismyrkyllä myrkytetyissä, homevaurioituneissa tai rakennuksissa, joiden rakennusmateriaaleista haihtuu orgaanisia yhdisteitä (Pall & Anderson 2004).

Suomessa on esitetty arvio, että noin joka toinen sisäilmaongelmille oireileva sairastuisi lopulta kemikaaliherkkyyteen (Valtonen 2017). Arvio perustuu sisäilmasairaita paljon hoitaneen lääkärin kokemuksiin. Kattavampaa tutkittua tietoa aiheesta ei tietääksemme ole toistaiseksi saatavilla.

On todennäköistä, että kemikaaleille voi herkistyä monella eri mekanismilla. Arjessa altistutaan hyvin erityyppisille aineille (esim. niin orgaanisille kuin epäorgaanisille kemikaaleille).

Kemikaaliherkkyyteen on esitetty liittyvän hermoston herkistymistä (Bessac ym. 2008). Hermosolujen herkistymisestä tiedetään yleisesti, että sitä voi tapahtua esim. hermosolussa viestiä vastaanottavien reseptorien herkistymisen tai reseptoreiden määrän kasvun kautta, epänormaalien hermoimpulssien tuotannon, keskushermoston herkistymisen tai hermon vaurioitumisen kautta (Devor 1995; Campbell 2006).

Yunus (2015) on esittänyt, että monenlaiset seikat, kuten altistuminen terveydelle haitallisille kemikaaleille tai infektiot, voivat aiheuttaa keskushermoston herkistymistä ja tätä kautta erilaisia sairauksia, mukaan lukien kemikaaliherkkyyttä.

Alla kuvataan tarkemmin muutamia mekanismeja, joilla MCS:n oletetaan voivan puhjeta. Tutkimustietoa aiheesta ei vielä ole kattavasti.

1.1 MCS:n puhkeaminen ja reseptorit

1.1.1. Reseptorit

Reseptori tarkoittaa solukalvossa olevaa proteiinia, joka pystyy välittämään keskushermostoon viestiä ärsykkeistä (esim. kivusta tai lämpötilasta). Keskushermostoon kuuluvat selkäydin ja aivot.

Kemikaaleille herkistymiseen on liitetty kirjallisuudessa erityisesti kaksi TRP (Transient Receptor Potential) -ionikanavaperheen reseptoria, jotka ovat TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) ja TRPA1 (eli transient receptor potential ankyrin 1) -reseptorit (esim. Bessac & Jordt 2010; Pall & Anderson 2004; Ternesten-Hasséus ym. 2002).

Nämä solukalvossa sijaitsevat reseptorit kuuluvat siis ionikanavareseptoreihin, eli niihin on kytkeytynyt solukalvon läpi menevä ionikanava. Ionikanavareseptorit ovat yleensä kiinni, mutta tietyt kemikaalit pystyvät aktivoimaan eli avaamaan ne, jolloin ionikanavien läpi virtaa ioneja solun ulkopuolelta kudosnesteestä solun sisälle solunesteeseen eli solulimaan. Soluun virranneet ionit vaikuttavat soluissa olevien jänniteherkkien kanavien toimintaan niin, että ne joko estävät tai saavat aikaan impulssin, jolloin tieto ärsykkeestä etenee aivoihin.

On esitetty, että TRP-reseptorien lisäksi myös NMDA-reseptoreiden voimakas aktivointi kemikaaleilla (esim. orgaaniset liuottimet, natriumglutamaatti, organofosfaatti ja karbamaatti-torjunta-aineet), saattaa liittyä kemikaaliherkkyyden puhkeamiseen (Pall 2003; Pall 2009).

Reseptorien toimintaa estäviä aineita kutsutaan antagonisteiksi eli reseptorinsalpaajiksi ja niiden toimintaa aktivoivia aineita kutsutaan agonisteiksi.

1.1.2. Reseptorit aiheuttavat herkistymisen yleensä tulehdusmekanismin kautta

Tässä esimerkissä tarkastellaan yksinkertaisuuden vuoksi reseptorien toimintaa hengityselimissä vagus- tai kolmoishermossa.

Sensorisissa aivoihin viestiä kuljettavissa hengityselinten hermoissa olevat TRPA1- ja TRPV1-ionikanavareseptorit aktivoituvat hengitysilmassa olevista haitallisista kemikaaleista. Reseptorin aistiessa hengitysilmassa näitä elimistölle haitallisia kemikaaleja aivot varoittavat vaarasta kipuaistimuksen avulla, jolloin keho suojautuu näitä aineita vastaan automaattisesti suojaavilla reflekseillä kuten erittämällä limaa, aiheuttamalla yskimistä, aivastelua, keuhkoputkien ja nenän aukkojen supistumista, hengityksen lamaantumista tai kyynelten virtaamista (Bessac & Jordt 2010).

Elimistö pyrkii estämään kroonisten vaurioiden syntymistä mahdollisimman lyhyellä altistumisajalla, ja ihminen pyrkii reseptorin aktivoituessa siksi usein refleksinomaisesti välttämiskäyttäytymiseen eli yrittää poistua tilasta, jossa on ilmassa elimistölle haitallista ainetta (Simon & Liedtke 2008). Lisäksi aktivoidut ionikanavareseptorit saavat aikaan niiden lähellä tulehdusta käynnistävien (proinflammatoristen) aineiden eritystä, minkä johdosta hengitystiet tulehtuvat (Bessac & Jordt 2010).

On esitetty, että tulehtuneet hengityselimet reagoivat entistä herkemmin hengitysilman kemikaaleille, eli sensorinen (aivoihin informaatiota vievä) hermosto alkaa herkistyä. Tämä voi johtua esimerkiksi siitä, että sytokiinit ja muut tulehdusta välittävät aineet (esim. Substanssi P ja CGRP) säätävät reseptorin toimintaa herkemmäksi (Bessac & Jordt 2010).

Tämä voi johtaa siihen, että elimistö reagoi jatkossa hyvin alhaisille kemikaalipitoisuuksille eli alkaa niin sanottu MCS-oireilu. Herkistyminen voi johtaa myös muihin kroonisiin sairauksiin, kuten astmaan tai jatkuviin keuhkoputken tulehduksiin.

Samat hermotoiminnan perusteet, jotka johtavat hermoperäiseen eli neurogeeniseen tulehdukseen ja hengityselinten herkistymiseen, vaikuttavat myös muualla kehossa, esimerkiksi iholla (Bessac ym. 2008).

1.1.3 MCS:n puhkeaminen ja TRPV1-reseptorit

TRPV1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1 eli vanilloidi 1) -reseptoreita esiintyy laajasti ihmisen elimistössä niin ääreishermostossa kuin keskushermostossakin esimerkiksi aivokuorella (Akopian 2011). Ne välittävät aivoille tietoa lämpötilasta, kivusta ja haitallista kemikaaleista.

TRPV1-reseptorit aktivoituvat laajasta määrästä erilaisia haitallisia kemikaaleja, joita ovat muun muassa tolueeni, bentseeni, ksyleeni, sykloheksanoni, eugenoli, hydrofobiset dialdehydit, rikkidioksidi, kloori ja etikkahappo (Pall & Andersen 2004).

Aktivoituminen voi johtaa elimistöä suojaaviin reflekseihin, kuten liman eritykseen tai välttämiskäyttäytymiseen (Bessac ym. 2008; Simon & Liedtke 2008). Esimerkiksi kapsaisiinin hengittäminen saa aikaa yskimistä, aivastelua, liman eritystä ja kipua (Bessac ym. 2008).

MCS-potilailla on esitetty esiintyvän TRPV1-reseptorien yliaktiivisuutta (Pall 2009). Reseptoreiden herkistymistä on tutkittu altistamalla koehenkilöitä näitä reseptoreja ärsyttävälle kapsaisiinille (Ternesten-Hasséus ym. 2002). Kemikaaliherkkyyden puhkeamiseen on muuallakin liitetty altistuminen juuri TRPV1-reseptoreita stimuloiville kemikaaleille (Pall & Anderson 2004). Viime aikoina myös muiden reseptoreiden osuutta herkistymisessä on alettu ymmärtää.

Useiden homeiden on havaittu erittävän mykotoksiineja, joiden hydrofobiset dealdehydit tai triprenyylifenolit aktivoivat TRPV1-reseptoria (Szallasi ym. 1996; Szallasi ym. 1998; Szallasi ym. 1999). Kirjallisuudessa esim. hometaloille tyypillinen Stachybotrys on liitetty näiden toksiinien tuottajaksi (Jarvis 2003).

Lisäksi sisäilman homesienten erittämistä aineenvaihduntatuotteista (MVOC) osa voi aktivoida TRPV1-reseptoreita. Solu- ja eläinkokeista tiedetään, että voimakas TRPV1-reseptorien aktiivisuus voi käynnistää hermoperäisen eli neurogeenisen tulehduksen. (Flores ym. 2001; Southall ym. 2003; Reilly 2003).

Neurogeenista tulehdusta on esitetty myös MCS:n yhdeksi mahdolliseksi mekanismiksi: se voisi joko aiheuttaa herkistymisen tai ylläpitää tulehdusta jo sairastuneen kehossa.

Tulehdusreaktio lisää TRPV1-reseptorien yliaktiivisuutta (Szallasi & Blumberg 1999; Premkumar & Ahern 2000; Jung ym. 2004).

TRPV1-reseptorien aktiivisuus voi nostaa elimistön typpioksidin tasoja sekä aktivoida NMDA-reseptoreita, näiden tilojen on esitetty olevan merkittäviä MCS:n etiologiassa (Pall & Anderson 2004). Lisäksi se voi johtaa vasoaktiivisen intestinaalisen peptidin (VIP), substanssi P:n, adenosiinin ja kalsitoniini-geeniin liittyvän peptidin (CGRP) eritykseen (Pall & Anderson 2004). Näistä kahta ensimmäistä on löydetty kohonneina pitoisuuksina MCS-potilailta. Tämä voi aiheuttaa histamiinitasojen nousun ja kipua tuottavan bradykiniinin erityksen (Flores ym. 2001). MCS-potilailla on havaittu hajustealtistuksessa juuri ei-IgE-välitteistä histamiinitasojen nousua (Erberling ym. 2007).

TRPV1-reseptorien liian voimakas aktivoituminen on liitetty perifeerisen hermoston eli ääreishermoston herkistymiseen. TRPV1-reseptorien liika stimulaatio voisi näin ollen olla yhteydessä MCS:n puhkeamiseen, mutta se on vain osa MCS:n etiologiaa (Pall & Anderson 2004).

1.1.4 MCS:n puhkeaminen ja TRPA1-reseptorit

TRPA1 (transient receptor potential ankyrin 1 eli ankyriini 1) -reseptori on yksi uusimmista löydetyistä ihmiskehon reseptoreista. Sen liittymisestä kemikaaleille herkistymiseen on viime aikoina saatu lisäymmärrystä.

Näitä ionikanavareseptoreita on mm. hermosoluissa, ihon pinnan keratinosyyteissä, mast- eli syöttösoluissa ja nivelten synoviasoluissa (Kukkonen 2010). TRPA1 sijaitsee solukalvossa ja aktivoituessaan se päästää kationeja sisään soluun. Tämän reseptorin katsotaan osallistuvan mekaanisen muutoksen, kuten kosketuksen tai kutinan, kuulon, lämpötilan (IR-säteilyn havainnointi) ja kivun aistimiseen (Zhang ym. 2008). Se välittää tietoa haitallisista kemikaaleista eli on osa ihmisen kemosensorista aistia, jossa esimerkiksi kemikaali aistitaan kipuna.

TRPA1-ionikanavaa aktivoivat mm. lähes kaikki hapettavat ja elektrofiiliset kemikaalit sekä tyydyttymättömät aldehydit. Tällaisia ovat esimerkiksi kloori, hypokloriitti, vetyperoksidi, akroleiini, formaldehydi, asetaldehydi, metyylivinyyliketoni, krotonaldehydi, kyynelkaasu, otsoni, nikotiini, ammoniumkloridi, asetofenoli, metyyli-isosyanaatti, kanelialdehydi ja monet hajusteet (Bessac & Jordt 2010; Bessac ym. 2008; Kukkonen 2010; Lehmann ym. 2016). Joissain mausteissa on TRPA1-reseptoria aktivoivia aineita, esimerkkinä karvakroli, jota on oreganossa (Bessac ym. 2008).

Lisäksi TRPA1-reseptoria aktivoivat savut, kuten puun poltosta aiheutuva savu, dieselmoottoreiden pakokaasupäästöt ja savusumu (Bessac ym. 2008; Shapiro ym. 2013). Eläinkokeissa on havaittu, että tupakansavun runsaasti sisältämät tyydyttymättömät aldehydit aiheuttavat neurogeenistä tulehdusta aktivoimalla sensorisessa hermossa olevia TRPA1-reseptoreita (Andrè ym. 2008). On esitetty, että hermoperäinen eli neurogeeninen tulehdus ja sitä seuraava tromboksaanien erittyminen johtaisivat tupakansavun aiheuttamaan hengitysteiden hyperreaktiivisuuteen (Matsumoto ym. 1996).

Koska TRPA1-reseptoria aktivoivia kemikaaleja on paljon ja ne ovat hyvin erilaisia, on niitä monissa lähteissä, kuten pistävän hajuisissa luonnon tuotteissa, ympäristömyrkyissä, kosmetiikassa, lääkkeissä sekä joissakin elimistössä syntyvissä aineissa, esimerkiksi hapetusstressin aikana syntyvissä happiyhdisteissä (ROS) (Bessac ym. 2008).

Useimmat TRPA1-agonistit ovat myrkyllisiä ja lisäksi kemiallisesti epästabiileja, eli ne voivat reagoida haitallisesti elimistön rasvojen tai proteiinien kuten DNA:n kanssa. TRPA1-Reseptorin aktivoituminen saa aikaan automaattisia elimistöä kemikaaleilta suojaavia toimintoja, kuten aivastelun tai yskimisen sekä kipuvasteen. Tällainen voi olla esimerkiksi ärsytys ja polttava tunne nenän ja suun limakalvoilla ja keuhkoissa, joka varoittaa vaarasta (Kunkler ym. 2011).

Näitä reaktioita seuraa neurogeeninen tulehdusreaktio reseptorin läheisyydessä (Bessac ym. 2008). Neurogeenisessä tulehduksessa vapautuu histamiinia, bradykiniinia, prostaglandiineja, proteaaseja ja hermoston kasvutekijöitä, jotka voivat herkistää TRPA1-reseptoreita. On esitetty, että TRPA1:n aktivaatio voi herkistää hermostoa (Simon & Liedtke 2008).

TRPA1-reseptorin toimintaan vaikuttaa paljon solujen ja kudosten kemiallinen tila. Tämä johtuu siitä, että TRPA1-reseptori voidaan aktivoida monella tavalla. Muun muassa elektrofiilisten kemikaalien on todettu aktivoivan TRPA1-reseptoria muodostamalla palautuvan kovalenttisen sidoksen ionikanavassa olevien kysteiinitähteiden kanssa, kun taas pyrimidiini on yksi voimakkaimmista ei-kovalenttisesti reseptoria aktivoivista aineista. Palautuvan tai palautumattoman kovalenttisen sitoutumisen kautta tapahtuva aktivoituminen ei ole annosvasteinen, ja siihen vaikuttavat monet ympäristötekijät.

Esimerkiksi jos elimistössä on glutationia vain vähän vaikkapa jonkin sairauden tai voimakkaan kemikaaleille altistumisen johdosta, voi TRPA1-reseptorin toiminta voimistua suuresti. Jos altistus pitkittyy, reseptorin toiminta voimistuu edelleen.

Tämä voi johtaa siihen, että lopulta TRPA1-reseptori aktivoituu hyvin pienistä kemikaalipitoisuuksista, esimerkiksi savusumusta tai sisäilman epäpuhtauksista. Tällaisessa tilanteessa reseptorin rakenne voi muuttua palautumattomasti ja se voi jäädä herkästi reagoivaksi, vaikka tilanteeseen johtanut kemikaalialtistus lopetetaan (Bessac ym. 2008).

Tämän kaltainen kehityskulku voisi johtaa kemikaaliyliherkkyyden puhkeamiseen ja näin voi tapahtua myös sisäilmaperäisen altistumisen seurauksena. MCS-potilailla on muutamissa tutkimuksissa havaittukin alentuneita glutationitasoja, mikä tukee teoriaa (de Luca ym. 2010; Gugliandolo ym. 2016).

Kun tulehdus käynnistyy, elimistöön muodostuu hapetusstressiä ja siinä esiintyvät happea sisältävät radikaalit (ROS) aktivoivat TRPA1-reseptoreja vielä lisää, mikä taas lisää hapetusstressiä (Pall 2009; Bessac ym. 2008). Solukalvojen altistuminen tulehdukselliselle ROS:lle, hypokloriitille tai muille hapettaville kemikaaleille aiheuttaa kalvon lipidiperoksidaatiota eli rasvojen hajoamista, jolloin muodostuu uusia yhdisteitä, jotka taas aktivoivat TRPA1-reseptoreita (Bessac ym. 2008). MCS-potilailla on tutkimuksissa havaittu liiallinen hapetustila terveisiin verrokkeihin verrattuna (de Luca ym. 2010).

Eläinkokeiden kautta TRPA1-Reseptrorin aktivoituminen on liitetty ympäristön kemikaaleista aiheutuvaan päänsärkyyn ja migreeniin (Kunkler ym. 2011). Moni TRPA1-reseptoria aktivoiva kemikaali on tunnettu myös migreenikohtauksen aiheuttajana (Benemei ym. 2013). Päänsärky ja migreeni ovat tyypillisiä MCS-oireita.

Kemoaistin ja TRPA1-reseptrorin toimintaa ei ole kaikilta osin vielä selvitetty. Se tiedetään, että aisti ei toimi parhaalla mahdollisella tavalla vaan esimerkiksi monen kemikaalin yhtäaikainen altistus voi turruttaa kemoaistin, jos reseptorin vastaanottimet ovat jo täynnä edellistä ainetta eivätkä aisti uutta. Esimerkiksi kun rotta altistetaan ensin formaldehydihöyrylle ja sitten heti perään kloorille,  se ei enää akuutisti reagoi klooriin (Bessac ym. 2008). Käytännössä tämä voi saada aikaan tilanteen, jossa henkilö joskus reagoi heti jollekin aineelle, mutta ei aina.

Organofostaatteihin perustuvat torjunta-aineet aktivoivat TRPA1-reseptoreita. Esimerkiksi täiden ja syyhypunkkien torjunnassa käytettävän organofosftaattisen tuholaismyrkky malationin on todettu aktioivan TRPA1-reseptoria, mikä johtaa eläinkokeissa viivästyneeseen neuropatiaan ja paikallisten hermojen vaurioitumiseen (Ding ym. 2017). Neuropatialla tarkoitetaan ääreishermoston toiminhäiriötä, jonka oireina voi olla esimerkiksi puutumista, kihelmöintiä, polttelua, tunnottomuutta tai hermokipua ja mahdollisia vaurioita.

On esitetty, että ainakin keuhkosoluissa TRPA1-reseptori voisi aiheuttaa ei-neurogeenista tulehdusta aktivoimalla tulehdusta muissa kuin hermosoluissa, esimerkiksi syöttösoluissa (Nassini ym. 2012; Büch ym. 2013). Syöttösolujen aktivoituminen voi johtaa esim. tryptaasin eritykseen, joka voi herkistää hermostoa pitkäksi aikaa (Reed ym. 2003).

1.1.5 MCS:n puhkeaminen ja TRPV1- sekä TRPA1-reseptorit

Muutama tutkija on esittänyt, että hermoperäinen eli neurogeeninen tulehdus vaatii aina TRPA1-reseptorin lisäksi TRPV1-reseptorin aktivoitumisen, mutta tästä ei vielä ole riittävästi tutkimustietoa (Nassini ym. 2012).

TRPV1- ja TRPA1-reseptoreita on usein samassa hermossa, esimerkiksi kolmoishermossa ja kiertäjähermon alahermosolmussa, usein jopa samassa hermosolussa. Yleensä eri aineet aktivoivat eri reseptoreita, mutta on myös aineita, jotka stimuloivat molempia reseptoreita. Esimerkiksi valkosipulissa esiintyvä allisiini aktivoi molempia (Simon & Liedtke 2008).

Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että TRPV1- ja TRPA1-reseptorit voivat toimia yhtä aikaa olemalla vuorovaikutuksessa toistensa kanssa silloinkin, kun itse kemikaali aktivoi vain toisen kanavan (Akopian 2011).

Esimerkiksi hajustekemikaalien haitallisuuden on spekuloitu johtuvan muun muassa siitä, että ne stimuloivat sekä TRPA1- että TRPV1-reseptoreita (Pall & Anderson, 2004). Monien MCS-potilaille oireita aiheuttavien kemikaalien ärsyttävyys perustuu siihen, että ne stimuloivat ja aktivoivat aistihermoissa olevia TRPA1-reseptoreita (Bautista ym. 2006; Pall 2009) sekä jossain määrin myös TRPV1-reseptoreita (Pall & Anderson 2004; Pall 2009). Lisäksi tulevaisuudessa niiden voidaan mahdollisesti havaita stimuloivan ehkä myös muita TRP-ionikanavareseptoriperheen reseptoreita – ihmisen biologiaa ei tässä mielessä vielä tunneta kattavasti (Pall 2009).

Yhdessä TRPV1 – ja TRPA1-reseptorien aktivoituminen voi aiheuttaa neurogeenisen tulehduksen. Tällöin erittyvät tulehdusta synnyttävät (proinflammatoriset) välittäjäaineet kuten histamiini, prostaglandiinit, kysteinyylileukotrieenit, proteaasit ja peptidit, kuten hermokasvutekijä ja bradykiniini, herkistävät hermosoluja (Bessac ym. 2008).

Hiirikokeissa on havaittu, että aktivoitunut TRPV1-reseptori saa aikaan erityisesti bradykiniinin eritystä ja bradykiniini herkistää erityisesti TRPA1-reseptoria. Neuronaalisten bradykiniinireseptorien tai proteaasiaktivoitujen reseptorien aktivaatio (PAR-2) vahvistaa TRPA1:n herkkyyttä (Bessac ym. 2008).

On esitetty, että yhtäaikainen TRPV1 ja TRPA1-reseptoreiden stimulaatio voisi johtaa haitalliseen NO/ONOO -reaktiokehään, joka johtaa elimistössä voimakkaaseen hapetustilaan ja heikentyneeseen mitokondrioiden toimintaan, eli juuri MCS-sairauteen yhdistettyihin sairausmekanismeihin (Pall 2013). (Julkaisemme mekanismeista lisäkoosteen myöhemmin).

TRPV1 – ja TRPA1-reseptorien samanaikainen aktivoituminen saattaa johtaa moneen sairauteen. Se voi mahdollisesti aiheuttaa taipumusta reagoida kemikaalialtistuksiin korostuneesti, stimuloida kroonista yskää ja hengitysteiden tulehdusta astmassa ja keuhkoahtaumataudissa ja olla osallisena myös reaktiivisissa hengitysteiden toimintahäiriöissä (RADS ja RUDS), joihin liittyy kemikaaleille oireilua (Simon & Liedtke 2008; Bessac ym. 2008).

Seurauksena voi olla myös hyperalgesia eli yliherkkyystila, jossa haitallinen kemikaali aikaansaa normaalia suuremman kipureaktion, tai allodynia, jossa tulehdustilasta johtuen kipuherkkyys on suurentunut ja jossa kemikaali, joka ei normaalisti aiheuta kipua, aiheuttaakin sitä (Bessac ym. 2008).

TRPA1-reseptorin aktivoituminen suuresta määrästä kemikaaleja selittäisi sitä, että myös MCS:ssä oireita laukaisee suuri määrä erilaisia kemikaaleja (Bessac ym. 2008). RADS:in yhteydessä ilmenevä kemikaaliyliherkkyys on pitkäaikaista, joten myös MCS:n kohdalla voi reagointi olla pitkäaikaista (Bessac ym. 2008).

TRPV1- ja TRPA1-reseptoreita löytyy myös monista soluista, jotka eivät ole hermosoluja, kuten ihosoluista (esimerkiksi ihonpinnansoluista eli keratinosyyteista, ja syöttösoluista). Neurogeeninen tulehdus voi esiintyä vain hermosoluissa, mutta näissä muissakin soluissa reseptoreiden aktivoituminen saa aikaan kipua ja tulehdusreaktion, joka ilmenee esimerkiksi reseptorin aktivoituessa ihosoluissa iho-oireiluna (esim. kutina ja ihottuma) ja voi johtaa ihon herkistymiseen (Gouin ym. 2017).

Kemikaaleille herkistyneet oireilevat keskenään eri tyyppisin tavoin, mikä saattaa selittyä esimerkiksi tämän tyyppisillä mekanismeilla.

1.2 MCS:n puhkeaminen ja mitokondriomyrkyt

1.2.1 Mitokondriot ja niiden tehtävät

Kaikki solut koostuvat solukalvosta eli plasmamembraanista, jonka sisällä on solunestettä (eli solulimaa, sytoplasmaa) ja soluelimiä (eli solun ”elimiä”). Soluelimiä ovat esim. tuma, solun tukiranka ja pitkänomaiset mitokondriot. Soluelimet ovat erikoistuneet solussa johonkin tehtävään tai tehtäviin. Mitokondrioiden päätehtävä on tuottaa valtaosa solun energiasta. Ravinnon mukana soluun tulee energiaa, jonka mitokondriot muuttavat muotoon, jossa solu pystyy sitä tehokkaasti hyödyntämään eli ATP-molekyyleiksi (soluhengitys). Esimerkiksi lihassolu saa ATP:stä energiaa liikuttaa vaikkapa kättä.

Mitokondrioilla on osuutta myös solujen jakautumisessa sekä ohjelmoidussa solukuolemassa (apoptoosissa). Viimemainitussa solu kuolee hallitusti. Kudokset voivat näin uusiutua.

Mitokondrioilla on rooli myös solun sisäisessä viestinnässä. Niistä vapautuu tarvittaessa Ca2+-ioneja. Ne toimivat toisiolähetteinä. Eli jos solun ulkopuolella jokin molekyyli, joka ei pääse soluun sisään tuomaan viestiä, kiinnittyy solukalvon reseptoriin, vievät Ca2+-ionit tiedon kohteena oleviin soluelimiin. Tällöin käynnistyy toivottu reaktio, kuten hermosolun välittäjäaineen vapautuminen.

Lisäksi mitokondriot säätelevät solun hapetustilaa sekä ovat osallisina steroidien ja hemiproteiinien kuten hemoglobiinin valmistamisessa. Mitokondrioilla on myös vain joissakin soluissa tarvittavia erityistehtäviä. Maksasoluissa ne esimerkiksi muuntavat myrkyllisen ammoniakin ureaksi.

Pohjatietoa:

Solunetti, Solubiologia, mitokondrioiden tehtävät (2006).
Siirry lukemaan.

1.2.2 Mitokondrioille myrkylliset kemikaalit

Osa yleisesti käytössä olevista kemikaaleista, lääkkeistä ja ympäristön epäpuhtauksista on myrkyllisiä mitokondrioille (Meyer ym. 2018).

Esimerkiksi bakteereita ja sieniä tuhoava, säilöntäaineena käytetty triklosaani, jota on käytetty yleisesti saippuoissa, deodoranteissa, siivousaineissa ja hammastahnoissa, on todettu mitokondrioille myrkylliseksi (Ajao ym. 2015).

Tutkittaessa 65:n myynnissä olevan hajustevalmisteen vaikutuksia mitokondrioihin soluviljelmillä todettiin, että kaikki olivat myrkyllisiä mitokondrioille ja monet vieläpä usealla eri tavalla (Griffiths 2005). Hajustekemikaalit ovat yleensä rasvaliukoisia aldehydejä, estereitä, ketoneita, aromaattisia yhdisteitä tai terpeeneitä. Monia näistä aineryhmistä esiintyy myös rakennusmateriaaleissa ja sisäilmassa. Rasvaliukoisina ne imeytyvät ihon läpi. Ne pääsevät myös solukalvojen läpi suoraan solun sisään mitokondrioiden luo.

Kukkaistuoksuisten hajusteiden lilialin (3-(4-tert-Butyylifenyyli)-2-metyylipropanal) ja lyralin (4-(4-hydroxy-4-methylpentyl)cyclohex-3-ene-1-carbaldehyde) on havaittu vaikuttavan soluviljelmänä kasvatettuihin ihmisen ihon pinnallisimman kerroksen soluihin eli keratinosyytteihin mitokondrioita tuhoavasti, mikä johtaa solujen elinvoiman huomattavaan laskuun, kuolleisuuden lisääntymiseen ja solun energianaan käyttämien ATP-molekyylien määrän vähenemiseen. Samalla muodostui vapaita happiradikaaleja eli soluviljelmään (HaCaT-solupaneeli) muodostui hapetusstressi.

Mitokondriotoksisuus saattaa ilmetä myös sen kautta, että näistä hajusteista muodostuu aineenvaihdunnassa tyydyttymättömiä aldehydejä, jotka aktivoivat TRPA1-reseptoreja (Usta ym. 2013).

1.2.3 Mitokondrioiden toimintaa haittaavat mikrobimyrkyt

Mitokondriot ovat solulle elintärkeitä soluelimiä, jotka vastaavat mm. solun energian tuotannosta, solun luonnollisesta kuolemasta ja solunsisäisestä viestinnästä.

Bakteerimyrkyistä Bacillus Cereuksen erittämä kereulidin ja Steptomyces griseuksen erittämän valinomysiini sekä Trichoderma longibrachiatum -sienen erittämien trilongiinien lisäksi mitokondrioille myrkyllisiksi on havaittu Acremonium exuviarumin tuottamat toksiinit akreboli A ja akreboli B, Aspergillus westerdijkiaen tuottama stefasidiini B, Ecilomyces variotiin tuottama viriditoksiini sekä Trichoderma harzianumin erittämät peptaibolit (Hoornstra ym. 2003; Mikkola ym. 2012; Andersson ym. 2009; Kruglov ym. 2009; Mikkola ym. 2015).

1.2.4 Mitokondriomyrkyt ja MCS:n puhkeaminen

Viimeaikaisissa tutkimuksissa on havaittu yhteys mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja astman, allergian sekä metabolisen oireyhtymän välillä (Iyer ym. 2017). Yhteys voi perustua siihen, että mitokondrioiden toimintahäiriöt aiheuttavat systeemistä tulehdusta (Iyer ym. 2017).

On todettu, että kemikaalikuorma aiheuttaa mitokondrioissa toimintahäiriöitä, jotka johtavat tulehduksen lisäksi solun hapetusstressiin ja reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumiseen (Iyer ym. 2017).

On mahdollista, että muiden terveyshaittojen ohella mitokondrioiden toimintahäiriöt aiheuttavat myös MCS:ää, sillä oireyhtymään on liitetty juurikin voimakas hapetusstressi ja tulehdusreaktiot, jotka herkistävät hermostoa (Pulkkinen 2017).

Radikaalit myös tuhoavat entsyymejä ja antioksidantteja (esimerkiksi glutationia), joita tarvitaan elimistön poistaessa kemikaaleja kehosta. Myrkyllisten kemikaalien kumuloitumisen kehoon on esitetty liittyvän kemikaaleille herkistymiseen (Genuis 2010). TRPA1-reseptorien tiedetään aktivoituvan voimakkaammin, jos elimistön glutationitasot ovat alhaalla, ja tämän on esitetty aiheuttavan pitkäaikaista hermosolujen herkistymistä (Bessac ym. 2008). Lisäksi voimakas happiradikaalien toiminta on liitetty TRPA1-reseptorien herkistymiseen (Gouin ym. 2017). Tiedetään, että kemikaalin ärsyttäessä TRPA1-reseptoreita hengityselinten sensorisissa hermoissa (aistimusta aivoihin vievissä hermoissa), tuloksena on neurogeeninen tulehdustila ja hengityselinten yliherkistyminen (Bessac ym.; Andrè ym. 2008; Simon & Liedtke 2008).

Mitokondriovaurioissa ATP-molekyylien eritys voi olla epänormaalia. Esimerkiksi liian pieni määrä ATP-molekyylejä estää ionipumppujen normaalia toimintaa solussa ja voi johtaa hermosolun toimintahäiriöön ja herkistymiseen. Liian suuri ATP-molekyylien eritys taas voi saada aikaan tulehdusta, ja tulehdus voi johtaa hermoston herkistymiseen (Iyer ym. 2017; Genuis & Kyrillos 2017).

MCS-potilailla on havaittu koholla olevia tulehduksen merkkiaineita (de Luca ym. 2010).

1.3 MCS:n puhkeaminen ja uusien ionikanavien muodostumien solukalvoihin

1.3.1 MCS:n puhkeaminen ja kosteusvauriotalojen trilongiinit

Tutkimuksissa on todettu, että kosteusvauriotaloissa yleinen Trichoderma longibrachiatum -sieni tuottaa hyvin myrkyllisiä lyhyitä aminohappoketjuja, joille on annettu nimeksi trilongiinit (Mikkola ym. 2012). Näissä ketjuissa olevista aminohapoista puolet on elimistölle vieraita, joten keho ei pysty puolustautumaan niitä vastaan.

Trichoderma longibrachiatum –sienen tuottamista myrkyistä on löydetty yli kymmenen erilaista kemiallisesti kestävää trilongiinia. Tutkimuksissa todettiin, että eri trilongiinien yhteisvaikutus on synenerginen, eli se aiheuttaa suuremman myrkyllisyyden ja pidemmän vaikutuksen.

Trilongiinit imeytyvät kudoksiin ja muodostavat solukalvoihin ylimääräisiä käytäviä, ns. ionikanavia, joita pitkin kalium- ja natriumionit pääsevät soluun tai sieltä pois.

Trilongiinien muodostamat ionikanavat pystyvät sekoittamaan eliöiden oman luontaisen ionikanavajärjestelmän toiminnan, johon perustuu muun muassa hermoimpulssien välittyminen hermostossa, poikkijuovaisen lihaksen supistuminen, sydänlihaksen sähköinen toiminta, keuhkojen toiminta sekä haju-, tunto-, näkö- ja kuuloaistin toiminta (Niemi ym. 1989; Heino & Vuento, 2001, Hiltunen ym. 2005).

Ionikanavien toimintahäiriöihin on liitetty lukuisia sairauksia, kuten neurologisia sairauksia (esim. epilepsia), munuaissairauksia (esim. kystat ja kivet), umpierityssairauksia, luustosairauksia (esim. osteoporoosi), aisteihin liittyviä sairauksia (esim. kuurous) ja sydämen rytmihäiriöitä (Hübner & Jentsch 2002). Tulevaisuudessa saadaan ehkä lisätietoa ionikanavien kautta vaikuttavien mikrobitoksiinien ja ionikanavasairauksien yhteydestä.

Normaalissa solukalvossa on tietty määrä proteiinirakenteista muodostuneita ionikanavia, ionipumppuja ja reseptoreita. Nämä ylläpitävät solun normaalia sähköistä toimintaa yhteistoiminnalla. Solun lepotilassa sen solukalvon sisäpuolella on enemmän positiivisesti varautuneita ja ulkopuolella negatiivisesti varautuneita ioneja. Tämä vastakkaisten varausten varausero luo solukalvolle lepojännitteen, mikä on oleellinen solun normaalin toiminnan kannalta.

Hermosoluissa hermoimpulssi siirtyy eteenpäin sähköisenä lepojännitteestä poikkeavana toimintajännitteenä, jonka muodostuminen ja sammuminen edellyttää ionikanavien ja ionipumppujen normaalia toimintaa.

Kun ionikanavia tulee keinotekoisesti trilongiineista lisää, joutuu solu normaalitilan saavuttaakseen tekemään työtä ionipumpuilla, jolloin solussa kuluu energiaa (ATP-molekyylejä). Kun energia loppuu, solun sähköinen tasapaino horjuu ja siihen syntyy toimintahäiriöitä. Solu tai sen osat, esimerkiksi juuri mitokondriot, voivat jopa tuhoutua.

Ionikanavan sähköinen toimintahäiriö voi aiheuttaa epänormaaleja hermoimpulsseja ja johtaa hermosolun herkistymiseen tai mitokondrioiden tuhoutumiseen. Tämä on yksi mahdollinen reitti ympäristölähtöisen herkistymissairauden puhkeamiseen.

Lisätietoa:

Yhdysvaltain kansallinen terveysinstituutti (the United States National Institute of Health, NIH) sekä kansallinen ympäristöterveystieteiden instituutti (the National Institute of Environmental Health Science, NIEHS) nostivat Trichoderma longibrachiatum -toksiiniartikkelin (Mikkola ym. 2012) kuukauden tiedeuutisiin Environmental Health Perspectives -julkaisussa vuoden 2013 alussa. Lue artikkeli täällä.

1.3.2 MCS:n puhkeaminen ja ionikanavia solukalvoihin muodostavat kosteusvauroissa esiintyvät mikrobimyrkyt

Kosteusvauriokohteissa kasvavista bakteereista Steptomyces griseus erittää valinomysiiniä, Bacillus amyloliqueaciens B. subtilis erittää amylosiinia ja Bacillus cereus erittää kereulidia, jotka pystyvät auttamaan ioneja läpäisemään solukalvon eli kulkeutumaan joko soluun tai solusta pois (Hoornstra ym. 2003; Kroteń ym. 2010; Mikkola ym. 2007).

Nämä altistavat trilongiinien tapaan hermosolun toimintahäiriöille, eli olisivat mahdollisia herkistymisen aiheuttajia. Lisäksi varsinkin valinomysiini ja kereulidi nollaavat mitokondrioiden sähkövaraukset eli estävät mitokondrioiden toimintaa, mikä altistaa myrkyllisen kemikaalien kumuloitumiselle kehoon ja tulehdusreaktioille. Nämä mekanismit taas saattavat johtaa MCS:n puhkeamiseen.

1.4 MCS:n puhkeaminen ja syöttösolut

Elimistön Immunologinen järjestelmä pystyy viestimään hermoston kanssa ja aiheuttamaan hermoston herkistymistä. Syöttösolut (eli Mast-solut) ovat osa immunologista järjestelmää. Ne ovat tärkeässä roolissa sekä allergisissa että immunologisissa reaktioissa. Syöttösolut osallistuvat jossain määrin myös myrkyllisten aineiden poistoon elimistöstä, esimerkiksi käärmeiden ja mehiläisten myrkkyjen kuten sarafotoksiinien eliminointiin (Galli ym. 2017).

Aktivoituneet syöttösolut erittävät tulehduksen välittäjäaineita, kuten histamiinia, tryptaasia ja sytokiinejä sekä typpioksidia. Ne saavat aikaan yliherkkyysreaktioita. Yliherkkyysreaktioista voi seurata krooninen tulehdustila, jonka käynnistämiseen syöttösolut osallistuvat.

Aktivoituneiden syöttösolujen – jotka sijaitsevat lähellä hermojen päätteitä – on todettu voivan erittää useita välittäjäaineita (esim. tryptaasia), jotka saavat aikaan hermosolujen pitkäkestoista (noin puolesta tunnista tuntiin) yliherkistymistä (Reed ym. 2003).

Syöttösolut voivat aktivoitua suoraan kemiallisesta aineesta, kuten kapsaisiinista, tai tilanne voi kehittyä niin, että ensin kemikaali saa aikaan hermoston TRAPV1- tai TRPA1-reseptoreissa tulehduksen, jossa erittyy välittäjäaineita (substanssi P ja CGRP), jotka saavat aikaan esimerkiksi histamiinin ja proteaasien, kuten tryptaasin, erityksen syöttösoluista. Lopuksi syöttösolujen erittämä tryptaasi voi aiheuttaa hermoston pitkäaikaista yliherkkyyttä aktivoimalla proteaaseilla aktivoituvaa reseptori 2:ta (PAR2) (Bessac & Jordt 2008). Tällaisten mekanismien kautta on mahdollista, että herkistyminen voi tapahtua myös alkujaan immunologisella aktivaatiolla.

Syöttösolut pystyvät myös viestimään keskushermoston kanssa. Tutkimuksissa on saatu todisteita siitä, että syöttösolut pystyvät ylittämään aivoveriesteen ja muuttamaan sitä läpäisevämmäksi (Dong ym. 2014). MCS-potilaista noin 12 %:lla on laborotorikokeissa löydetty koholla viiterajasta oleva oleva proteiini S100B:n arvo, joka on tyypillisesti koholla esimerkiksi veri-aivoesteen toimintahäiriöissä (Belpomme ym. 2015; Belpomme ym. 2016). Aiheesta tarvitaan lisätutkimusta.

Palaa tutkimustietoa -sivulle.